刚结束的英国“经度奖2014”评选，将高达1000万英镑奖金投向“怎样解决抗生素耐药性问题”，如何打败抗生素滥用导致的“超级细菌”，成为世界科研最大难题之一。
在这场竞赛中，两项由中国学者主导的研究寻得突破口，他们近日发表在《自然》上的论文显示，已经发现了超级细菌的软肋，研究或可打破超级细菌目前在世界上“无药可救”的困境。
“超级细菌”炼成。超级细菌―那些对几乎所有抗生素都耐药的强毒性细菌，并非生来有之。普通细菌作为一种生物体，本身具有抵抗药物的能力，这种“耐药”的本能由抗生素激发，也在人类滥用抗生素的情况下不断加强，最终变异产生“超级细菌”。
20世纪40年代初，青霉素问世，标志着抗生素时代的到来。其后，雨后春笋般涌现的抗生素帮助人类对付细菌感染性疾病。不少医生和患者甚至相信，抗生素是万能的。上个月，全球最大的医疗服务网站W ebM ed发起调查，结果令人担忧：部分医务人员在无法确诊患者病情时仍然使用抗生素，而少数患者坚持认为，其他任何治疗方法都无法像抗生素治疗一样满足他们的医疗需要。中国医患对抗生素的执迷，较美国更甚。中国可算是全世界滥用抗生素最严重的国家之一，几乎人人都吃过各种“消炎药”，一有发烧感冒，就算没有医生处方，也会自己先吃上几片。据国外媒体报道，最新研究显示，全球抗生素使用10年里增长36%，其中大部分情况是滥用。这种情况引发了一种担忧，我们似乎正在失去对抗多重耐药菌的抵抗力。我们享受抗生素带来的人口平均寿命增长、病人存活率上升等种种好处，同时也被迫面临细菌耐药这个全球性医疗难题。近10多年来，“超级细菌”名单越来越长，其中革兰氏阴性耐药菌最为严重，致命性高，绝大多数抗生素对它们无能为力。英国东安格利亚大学医学院分子医学教授董长江十分担忧：超级抗生素抗性病原菌在全球广泛出现，而且大量增加，初步统计美国、欧洲每年约有5万人因此死亡。
4月30日，世卫组织发表了首份全球抗生素耐药监测报告―――《抗菌素耐药：全球监测报告》。这份涵盖114个国家相关数据的报告指出，耐药菌感染的死亡率是非耐药菌感染患者死亡率的两倍，如今抗生素耐药性正在扩散到所有国家各个年龄层的任何人，对公共卫生形成重大威胁，可能带来“毁灭性”后果。
世界卫生组织助理总干事福田敬二在报告前言中发出警告称，“在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事，这种情况很可能就在21世纪发生”。
“发现致命软肋”。6月18日，国际知名的科学期刊N ature杂志网站上同时发表了两项由中国学者主导的研究。两组科研团队都聚焦于脂多糖转运蛋白的研究，其真正目标是“超级细菌”。东英吉利亚大学董长江教授实验室选用沙门氏菌，中科院生物物理研究所黄亿华研究员团队则选用了福氏志贺菌。沙门氏菌和福氏志贺菌同属革兰氏阴性菌。有研究发现，超过半数的抗药菌株是由这类细菌所引起。中科院生物物理研究所研究员黄亿华介绍，革兰氏阴性菌拥有双层膜结构，即外膜和内膜，对抗生素尤其耐药。脂质外膜几乎难以渗透，使得一般药物更难进入其胞质中发挥作用，保护绝大多数革兰氏阴性菌免受抗生素杀戮。细菌外膜的屏障作用，全靠脂多糖。它是外膜的主要成分，也是导致炎症反应以及人体天然免疫反应的主要原因。“脂多糖在细胞内合成，合成机制有很多研究，但将其由细胞内转运至细胞外膜的转运机制还不清楚。”论文作者、董长江课题组成员向泉桔介绍说。中外两个科研团队都用了三年多，研究脂多糖蛋白由细胞内转运至细胞外膜的机制。他们前期选择来自多种细菌的蛋白进行尝试，不同细菌的蛋白序列存在相似性和差异性，从中选择一个表达量高、蛋白质量好、易于结晶的蛋白进行最后实验，获取高质量的晶体和高分辨率的数据，最终完成“解析结构”这个挑战性过程。“超级细菌之所以成为超级细菌，就是因为脂多糖这层保护屏障阻止了抗生素作用的位点”，向泉桔认为，研究重要意义在于揭示了脂多糖在细菌细胞外膜上的整合机制，而研究清楚了这个，就可以设计一系列药物，阻断这种转运途径，使脂多糖不能靶向(定向运送)到细胞外膜上，从而使细菌失去了保护屏障。外膜一经除去，细菌便不再是万毒不侵，极易受到攻击，甚至死亡。黄亿华研究员认为，他们解析出来的脂多糖转运组装膜蛋白复合体，是一切革兰氏阴性细菌的软肋，此类以这种膜蛋白复合体为靶点制成的药物无需进入到细菌胞质中即可发挥作用，它可以绕开细菌质膜上的排药泵干扰，从而显著地提高药效。
战胜“超级细菌”。发现脂多糖转运机制只是走完对抗“超级细菌”的第一步，要使它走出“无药可救”的困境，科学界还面临诸多难题。为了推动新型抗生素的早日问世，英国悬赏千万英镑鼓励科学家攻克抗生素耐药性这一重大难题。据董长江介绍，目前通用的途径便是找出细菌的耐药机制，以此来有针对性地阻止细菌获得抗药性，另一途径是开发全新的抗生素。然而，研制一种抗生素大约需要10年时间，而细菌对新出的抗生素产生耐药菌素却用了不到2年时间，抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度，研发新品种的费用也会越来越高。刚研究出来，还没用上几年，一款抗生素便快速失效，这已是所有抗生素研发者面临的难题。在这样的现实预期下，许多医药公司纷纷止步，宁愿生产假抗生素，也不愿冒险参与新药物的研发。研究人员认为，单纯以死的手法来惩罚超级细菌，势必会给超级细菌带来压力，极有可能会促进它们再次进化。黄亿华团队目前的研究计划为，“细菌通过鞭毛黏附在人的细胞上，才能够在患处繁殖并使人受到感染。我们想找到一种方法，不把细菌杀死，只是让它没办法黏附在细胞上，黏不住细胞也就没办法感染。”
要阻止更多的“超级细菌”生成，更需要打一场“全面战争”。向泉桔认为，攻克超级细菌的关键应该在于“预防为主，增强自身的免疫力”。战胜超级细菌，除了充分运用抗生素来抑菌或灭菌的同时，最根本的途径是合理使用抗菌药物，以此避免细菌耐药，保持抗菌药物活性。
世卫组织的报告对所有的医疗工作者提出了忠告，要求他们务必将抗生素处方控制在必要的最小限度，同时呼吁普通患者仅在医师开具处方时才使用抗生素。令人欣喜的是，我国医改范本香港大学深圳医院7月15日宣布，2014年上半年，医院抗生素使用比率仅为17.38%，保持在全国较低的水平。“之前我们也是很难做到不用抗生素，病人不吃不踏实，医生也有开抗生素的习惯”，港大深圳医院急诊科主管朱嘉理介绍，经过一年对医生进行理念灌输，并且实施使用抗生素需要两位主管签字等规定，现在“门诊不输液”已经成为医生共识。但在更多的医院里，抗生素的滥用仍以不可遏制的态势进行着。新的“超级细菌”还会陆续出现，未来的10年到20年内，现在所有的抗生素对它们都将失去效力，甚至数十年来可治愈的一些常见感染也会再次肆虐。“现在各国开始增加对攻克超级细菌投入力度，令人鼓舞。希望国内对抗生素使用进行严格管理，有针对性使用，完成治疗周期。希望药企生产含抑制超级细菌佐剂的抗生素。”董长江对于人类战胜超级细菌的前景仍然乐观。
打败“超级细菌”的新武器。革兰氏阴性菌拥有双层膜结构，对抗生素尤其耐药。脂质外膜几乎难以渗透，使得一般药物更难进入其胞质中发挥作用，保护绝大多数革兰氏阴性菌免受抗生素杀戮。研究重要意义在于揭示了脂多糖在细菌细胞外膜上的整合机制，就可以设计一系列药物，阻断这种转运途径，使脂多糖不能靶向(定向运送)到细胞外膜上，从而使细菌失去了保护屏障。外膜一经除去，细菌便不再是万毒不侵，极易受到攻击，甚至死亡。细菌通过鞭毛黏附在人的细胞上，才能够在患处繁殖并使人受到感染。科学家想找到一种方法，不把细菌杀死，只是让它没办法黏附在细胞上，黏不住细胞也就没办法感染。
注：经度奖2014最初是为了纪念1714年经度法案颁发300周年。这一年英国政府提出了一个科学挑战：如何在海上精确定位船的位置？结果，这项挑战由钟表匠约翰?哈里森设计的航行表得以解决。航行表是世界上第一个航海时钟，精确地解决了航海导航问题，该解决方案使海上航行更安全，从而拉开了全球贸易的序幕。过去2年里，英国国家科技艺术基金会和皇家天文学家马丁?勋爵里斯组织了一个委员会以设立新的奖金，提出了我们今天所面临的一些主要挑战。英国大学和科学大臣大卫?威利茨说：该奖项将吸引科学家来解决当今最伟大的科学问题，这个奖项的创新精神在于公众有能力决定哪些科学和社会领域将从这笔资金中受益。
